Nicola Liberati, Medico Chirurgo

L’osteoartrosi (OA) rappresenta la malattia articolare di più frequente riscontro nella popolazione ed è una delle principali cause/responsabili di disabilità nella popolazione adulta. Può colpire tutte le articolazioni sinoviali (Anca, Ginocchio, spalla, Faccette Articolari Vertebrali etc……) e si associa a dolore, deformità e disfunzione articolare con limitazione funzionale più o meno severa.
Le donne sono a maggior rischio insieme agli anziani, i soggetti obesi e quelli con pregresso danno articolare , come pure gli individui con alcuni fattori predisponenti siano essi genetici e biomeccanici.
L’OA è caratterizzata da variazioni quantitative e qualitative della composizione e della struttura di diverse componenti articolari, tra cui la cartilagine ed il liquido sinoviale.

Uno squilibrio del bilancio tra “la biosintesi e la degradazione” delle componenti della matrice porta ad una distruzione progressiva del tessuto con degradazione della cartilagine, rimodellamento dell’osso sottostante, formazione di osso ectopico, ipertrofia della capsula articolare ed infiammazione della sinovia.

A lungo considerata come una malattia esclusivamente degenerativa della Cartilagine Articolare, oggi è chiaro come l’infiammazione cronica giochi un ruolo fondamentale nella sua patogenesi

_{L’infiammazione nell’Osteoartrosi}

L’infiammazione associata ad osteoartrosi è cronica, di basso grado e mediata principalmente dai meccanismi di risposta innata del sistema immunitario (1).
Stando alle ultime ipotesi correnti citate in letteratura, il danno o il sovraccarico dell’articolazione, in associazione ad alcuni fattori di rischio (età avanzata, danni articolari pregressi, obesità) innescano un circolo vizioso in grado di trasformare traumi articolari, insulti cronici o sovraccarico articolare in processi infiammatori con conseguente perdita ulteriore di cartilagine e progressiva degenerazione articolare (1)

Sono chiamati in causa alcuni componenti chiave del sistema immunitario innato (TLR – toll like
receptors, sistema del complemento, carbossipeptidasi B, macrofagi e mastociti) e alcuni mediatori di infiammazione quali citochine, chemochine, fattori di crescita, adipochine, prostaglandine, leucotrieni, ossido nitrico (NO) e neuropeptidi (1); è stato osservato che l’espressione recettore TLT-4 aumenta in seguito a lesioni della cartilagine, a stress articolari e all’induzione della COX2. Ciò porterebbe ad un aumento nella produzione di metalloproteinasi (MMP), di IL-1β e ossido nitrico e un’inibizione della sintesi di collagene, tutti aspetti che sembrano confermare una patogenesi a base infiammatoria della patologia artrosica (3).

Terapia Intrarticolare

I principali farmaci utilizzati nella Terapia infiltrativa intrarticolare sono i Glucocorticoidi (più comunemente Cortisone) e l’Acido Ialuronico

_{Glucocorticoidi}

i GC sono potenti anti-infiammatori e sono principalmente indicati nei casi di articolazioni molto infiammate nelle quali, prima della terapia con Acido Ialuronico, è importante ridurre l’infiammazione.

Sono molecole altamente idrofobiche, vale a dire scarsamente solubili in acqua, pertanto è preferibile immetterli direttamente nell’ articolazione.

Essi sono in grado di ridurre la sintesi di proteine infiammatorie a livello nucleare (4), di ridurre la sintesi di citochine ed interleuchine attraverso un’azione cellulospecifica sui principali protagonisti cellulari dell’infiammazione come macrofagi e linfociti T (5) e di inibire l’azione della fosfolipasi A2 e, di conseguenza della cascata dell’acido arachidonico e dei sintomi dell’infiammazione legati al rilascio di prostaglandine.

Una metanalisi Cochrane di 28 trial clinici randomizzati ha documentato come il ricorso alla terapia infiltrativa con steroidi si associ ad una riduzione statisticamente significativa del dolore fino a più di 3 settimane dall’iniezione intra-articolare (8).

Siccome l’uso prolungato e dosi eccessive possono produrre effetti deleteri sulla cartilagine (Condrotossicità) è buona norma limitarne l’uso a 3-4 infiltrazioni l’anno, in quando la condrotossicità sembra avere correlazioni tempo-dipendente e concentrazione-dipendente con l’infiltrazione di steroidi.

Tra gli effetti collaterali più comuni a seguito della iniezione intrarticolare di GC il più comune può essere la riacutizzazione del dolore dovuta alla cristallizzazione dello steroide iniettato; generalmente tale effetto è temporaneo e può essere gestito con analgesici o con impacchi di ghiaccio. Il rischio di infezioni a livello articolare, inoltre, è molto basso se si esegue l’iniezione in sterilità

I GC utilizzabili in terapia Infiltrativa si distinguono in GC ad azione rapida e GC a lento rilascio.

_{Acido Ialuronico}

L’Acido Ialuronico (N-acetilglucosamina-acido glicuronico) è un componente strutturale fisiologicamente presente nel liquido sinoviale dell’articolazione, prodotto dai sinoviociti di tipo B.

Il liquido sinoviale ha numerose proprietà:

1. Lubrificazione delle superfici articolari;
2. Riduzione dello stress di superficie “ampliando” la zona di carico;
3. Trasporto delle sostanze condro-nutritive prodotte dalla membrana sinoviale.

E’ stato dimostrato come in caso di Osteoartrosi le caratteristiche del liquido sinoviale nell’articolazione interessata variano nel senso di una sensibile diminuzione della concentrazione, della viscosità, peso molecolare (P.M) ed elasticita’ dell’acido ialuronico contenuto.

Uno studio ha evidenziato che il rischio di progressione della Gonartrosi o Artrosi del Ginocchio aumenta al crescere della Percentuale di AI a basso Peso molecolare, a scapito di quello a Peso Molecolare maggiore, nel liquido sinoviale.

La Viscosupplementazione (VS) consente di reintegrare l’Acido Ialuronico nelle articolazioni soggette ad usura. L’Acido Ialuronico presenta caratteristiche reologiche e di risposta allo stress meccanico paragonabili a quelle del liquido sinoviale sano. Inoltre anche la capacità di lubrificazione dell’AI, sulle superfici articolari, è risultata simile a quella del liquido sinoviale. Le qualità meccaniche (VISCOSUPPLEMENTAZIONE) perpetuate attraverso il recupero delle proprietà viscoelastiche del liquido sinoviale sono soltanto uno degli effetti di questo farmaco biologico: l’azione farmacologica pura e principale (VISCOINDUZIONE) si sviluppa attraverso la stimolazione della produzione endogena di acido ialuronico da parte dei condrociti e dei sinoviociti intra-articolari.

^{_{Gli AI si dividono in due grandi categorie: i lineari e i cross-linkati. Le formulazioni di AI lineari in commercio hanno PM variabili tra 0,5 e 3,6 MDa, per arrivare a 6 MDa e oltre con le formulazioni di AI cross-linkati (10).}}

Il cross-link è un processo che consente di legare tra di loro molecole di AI lineare per ottenere nuove molecole tridimensionali di acido ialuronico reticolato, più grandi, non solubili in acqua e con un peso molecolare più elevato rispetto a quello lineare.

La formazione di veri e propri reticoli di acido ialuronico cross-linkato in forma di gel è in grado di aumentarne la stabilità proteggendolo dalla degradazione enzimatica e di garantirne:

• un tempo di permanenza superiore nel sito d’iniezione
• una durata d’azione maggiore.

Questo significa che per ottenere il medesimo beneficio, con l’acido ialuronico cross-linkato è necessario un numero di somministrazioni inferiore rispetto all’Acido Ialuronico Lineare.

Dai dati di letteratura disponibili, sembra emergere che la somministrazione di AI cross-linkati si associ, principalmente, ad una funzione biomeccanica: quella di ripristinare la corretta lubrificazione e di
assicurare la protezione delle articolazioni dagli stress meccanici (viscosupplementazione) con effetto cuscinetto.

Ciò conferisce una importante azione antalgica e duratura nel tempo riconducibile alla riduzione dell’attività delle fibre afferenti nocicettive della capsula articolare (12).

_{Acido Ialuronico cross-linkato + Cortisone}

La terapia infiltrativa per l’osteoartrosi, effettuata con glucocorticoidi o con acido ialuronico, è in grado di alleviare il dolore associato a questa condizione e, di conseguenza, di migliorare la mobilità articolare di questi pazienti. Il pattern di insorgenza dell’effetto analgesico è però differente: mentre l’analgesia assicurata dagli steroidi insorge tempestivamente ed è di breve durata, quella ottenuta con le infiltrazioni di AI è più tardiva ma anche più duratura.

^{_{La ricerca ha consentito di sviluppare un prodotto costituito da un acido ialuronico cross-linkato e da un cortisonico, il triamcinolone esacetonide (TH).}}

L’AI utilizzato è di origine batterica, è cross-linkato ed è presente nel prodotto finale ad una concentrazione di 22mg/ml con prevalente azione di viscosupplementazione.

Il triamcinolone esacetonide (TH) presenta una bassissima solubilità in acqua ed un residence time di circa 6 giorni, ciò consente un maggior tempo di permanenza in articolazione. Ma la scarsa solubilità in acqua potrebbe costituire un limite circa la sua biodisponibilità e, pertanto, esso è presente nel prodotto finito in forma micronizzata.

Il processo di Micronizzazione permette di ottenere particelle di TH dell’ordine di qualche micron (≤ 10 micron), permettendo una maggiore superficie di solubilizzazione e un graduale e più efficace rilascio nei fluidi
fisiologici. In questo modo il TH risulta uniformemente distribuito all’interno del gel di AI (di qui l’apparenza opaca del prodotto) e impedisce ogni tipo di interazione (sia a livello fisico che chimico) poiché le particelle micronizzate di TH sono sospese nel gel viscoelastico come fase solida distinta.
Il TH è presente nel prodotto finito ad una concentrazione di 4,5 mg/ml e la sua azione è ancillare rispetto a quella dell’acido ialuronico, cioè permette di ridurre la componente flogistica (presente a bassi livelli anche nelle fasi non acute dell’osteoartrosi) creando le condizioni più idonee all’azione dell’acido ialuronico.

Dunque, il Triamcinolone (TH) svolgendo una attività anti-infiammatoria si esplicherebbe in tempi rapidi dando un rapido sollievo dal dolore mentre l’azione di Viscosupplementazione dell’AI cross-linkato permetterebbe di prolungare l’azione antalgica grazie all’azione biomeccanica di effetto cuscinetto.

I dati di efficacia relativi al trattamento in monosomministrazione della combinazione di AI e TH hanno documentato una riduzione significativa del dolore e della funzionalità articolare rispetto al placebo sia ad una settimana che dopo 3 settimane dall’iniezione intra-articolare, nonché dal mantenimento di questi benefici fino a 26 settimane di osservazione.

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Bibliografia

1. Robinson WH et al. Low-grade infl ammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Oct;12(10):580-92.
2. Largo R et al. Glucosamine inhibits IL-1beta-induced NFkappaB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2003 Apr;11(4):290-8.
3. Gomez R et al. TLR4 signalling in osteoarthritis–fi nding targets for candidate DMOADs. Nat Rev Rheumatol. 2015 Mar;11(3):159-70.
4. (Necela BM et al Proc Am Thorac Soc 2004; 1: pp 239–246, 2004)
5. (Barnes PJ et al. Ann. Int. Med. 2003; 139: 359-370)
6. (Evans CH Nat Rev Rheumatol. 2014)
7. Goodman&Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th ed., McGraw Hill
8. Bellamy N et al. Intraarticular corticosteroid for treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev, 2006;(2):CD005328
9. Gossec L et al. Do intra-articular therapies work and who will benefi t most? Best Practice & Research Clinical Rheumatology. Vol. 20, No. 1, pp. 131–144, 2006
10. Wernecke C et al. The Effect of Intra-articular Corticosteroids on Articular Cartilage: A Systematic Review. Orthop J Sports Med. 2015 Apr 27;3(5):2325967115581163.
11. Maheu E et al. Effi cacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S28-33.
12. Altman RD et al. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskeletal Disorders (2015) 16:321
13. Migliore A et al. Differences among Branded Hyaluronic Acids in Italy, Part 1: Data from In Vitro and Animal Studies and Instructions for Use. Clinical Medicine Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disorders 2016:9 89–101
14. Bannuru RR et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis–meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 2011 Jun;19(6):611-9.
15. (Derendorf H. Clin Pharmacol Ther. 1986)
16. Hangody L et al. Intraarticular Injection of a Cross-Linked Sodium Hyaluronate Combined with Triamcinolone Hexacetonide (Cingal) to Provide Symptomatic Relief of Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Clinical Trial. Cartilage. 2017 May 1:1947603517703732. doi: 10.1177/1947603517703732. [Epub ahead of print]